À medida que a epidemia de SARS-CoV-2 continua em todo o mundo, muitas modificações genéticas começaram a aparecer no vírus.
Eles estão sendo sequenciados, analisados 1 e monitorados por muitos cientistas. Este fenômeno bem conhecido ocorre continuamente tanto para influenza quanto para coronavírus. As autoridades de saúde e a grande mídia têm sido muito cautelosas com os supostos perfis de risco elevado dessas novas variantes. Eles também são inflexíveis sobre o risco potencial de evasão da imunidade, seja essa imunidade adquirida por meio de infecção ou vacinação.
Alguns virologistas evolucionistas consideram que os vírus “atenuam” ou evoluem para formas menos virulentas. Alguns acham que novas intervenções farmacêuticas 2 e não farmacêuticas 3 – ou circunstâncias específicas 4 – poderiam interromper esse processo evolutivo e favorecer uma variante mais grave ou ameaçar a imunidade adquirida.
As tendências recentes de queda 5 nos casos e nas hospitalizações em todo o mundo parecem indicar que o vírus provavelmente não sofreu mutação de forma a torná-lo muito mais perigoso e que um sistema imunológico saudável é muito capaz de lidar com essas novas formas de Vírus SARS-CoV-2. De fato, foi demonstrado que os pacientes se recuperam naturalmente na maioria dos casos, assim como se recuperaram da forma original do COVID-19. 6 A escassez de reinfecções confirmadas com o vírus, acompanhada por sintomas clínicos, apesar de centenas de milhões de infecções no último ano, 7 é consistente com uma falta de ‘escape imunológico’.
A imunidade adquirida baseia-se fundamentalmente no reconhecimento de uma grande série de marcadores protéicos de formato tridimensional chamados de ‘epítopos’. Esses marcadores são formados a partir do código genético de um vírus. Quando um vírus sofre mutação, ele pode parar de expressar algumas dessas proteínas e, em princípio, superar o arsenal imunológico que as visa especificamente. E, de fato, se toda a imunidade contra o SARS-CoV-2 fosse baseada em um ou dois epítopos, e se esses marcadores mudassem, a imunidade seria quebrada mecanicamente.
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Mas o SARS-CoV-2 é um grande vírus 8 com aproximadamente 30.000 bases de RNA (10.000 aminoácidos). Atualmente, a maior diferença entre qualquer ‘variante mutante’ e a sequência original de Wuhan é limitada a 26 mutações de nucleotídeos.9 A diversidade genômica do SARS-CoV-2 em circulação em diferentes continentes é bastante uniforme.10 Sabemos que a taxa de mutação no SARS-CoV-2 é mais lenta do que em outros vírus de RNA porque se beneficia de uma enzima de revisão que limita os erros de cópia potencialmente letais.11 Até o momento, essas mutações causaram alterações em menos de 0,3% de toda a sequência do vírus. Todas as variantes são, portanto, atualmente 99,7% semelhantes à sequência viral original de Wuhan.
Até o momento, nenhuma evidência científica sólida prova que qualquer uma das variantes identificadas seja mais transmissível ou mortal do que a original.12 Por definição, as variantes são clinicamente idênticas. Uma vez que haja uma diferença clínica, surge uma nova ‘cepa’ de vírus. O conhecimento prévio da mutação viral mostra que eles geralmente evoluem para se tornarem menos mortais e mais transmissíveis.13 Isso otimiza sua chance de propagação, uma vez que hospedeiros mortos tendem a não propagar vírus, e hospedeiros muito doentes têm mobilidade reduzida e, portanto, limitam o contato com outros.14
A imunidade natural ao SARS-CoV-2 é obtida no sistema imunológico pelo corpo “dividindo” o vírus em centenas de pedaços.15 Vários pedaços são usados para desenvolver uma resposta imune adequadamente diversa a muitas partes do vírus. Células imunológicas especializadas 16 irão lançar uma resposta imunológica se expostas ao mesmo fragmento viral ‘aprendido’ no futuro. A imunidade anterior obtida com o SARS-CoV-2 original deve funcionar perfeitamente bem contra qualquer nova ‘variante mutante’, dada a similaridade de sequência de 99,7%. 17
O La Jolla Institute for Immunology publicou recentemente um artigo que é um tour de force: uma avaliação abrangente do papel desempenhado por milhares de epítopos de proteínas lineares nas sequências da proteína SARS-CoV-2 18 na imunidade adquirida. De forma tranquilizadora, o sistema imunológico humano usa várias centenas de epítopos de proteína teoricamente possíveis. Cada indivíduo usa uma seleção diversa de pelo menos 18 epítopos para formar seu repertório de anticorpos (imunidade humoral) 19, 20 e um repertório de células T diferente, embora sobreposto, direcionado a um mínimo de 30-40 epítopos (imunidade celular). 21 Isso significa que, mesmo que haja várias mudanças no código do RNA do vírus e em sua sequência proteica, a maioria dos epítopos permanecerá inalterada. Portanto, não há possibilidade de que o sistema imunológico humano seja enganado considerando as variantes como um novo patógeno. Além disso, mesmo que uma variante contornasse parte do repertório imunológico de um indivíduo, isso não teria consequências para uma população, devido à diversidade de repertórios. Os próprios autores concluem: “Esta análise deve dissipar as preocupações sobre o potencial do SARS-CoV-2 de escapar do reconhecimento das células T pela mutação de alguns epítopos virais importantes.”
As vacinas de mRNA atualmente usadas para vacinação – Pfizer-BioNTech ou Moderna – apresentam ao sistema imunológico um grande repertório de alvos, senão tão grande quanto uma resposta imunológica natural. Isso é ainda mais verdadeiro para as vacinas 22 mais tradicionais – o Sputnik da Rússia e o Sinovac da China – que apresentam um repertório ainda mais amplo. 23 Dada a amplitude da imunização e a relativa independência dessas respostas imunes, acreditamos que as imunidades humoral e celular permanecerão eficazes, mesmo se um ou vários alvos imunológicos importantes forem apagados.
Vários pontos de dados de confirmação e experimentos solidificam esta base científica já robusta: A prevalência de imunidade pré-existente ao SARS-CoV-2 encontrada em vários estudos 24, 25, 26 valida ainda mais esse pensamento, tanto para imunidade humoral 27, 28 quanto para imunidade celular . 29 Muitos parecem ter se beneficiado de uma forma de imunidade, embora nunca tenham conhecido o vírus real, nem tenham sido vacinados. Eles ganharam imunidade de epidemias anteriores e constituem o grande contingente de assintomáticos. O Hospital Universitário de Tübingen, perto de Stuttgart, na Alemanha, descobriu que 81% de suas amostras carregavam células T específicas pré-existentes. 30 Muito provavelmente, os coronavírus do resfriado comum anteriores desempenharam – de fato – um papel de imunização contra a SARS-CoV-2. O mesmo mecanismo imunológico também existe para a influenza. 31
Alguns estão defendendo a vacinação de pessoas que se recuperaram do COVID-19. Sendo a imunização natural a forma definitiva de vacinação, não vemos nenhuma justificativa científica ou médica para tal procedimento. Até mesmo infecções anteriores por outras formas de coronavírus do resfriado comum foram descobertas para proteger contra SARS-CoV-2. A injeção de uma vacina nunca deve ser considerada um evento trivial. A decisão deve ser baseada em uma análise bem pensada de risco-benefício. Não há absolutamente nenhum benefício para o paciente em vacinar uma pessoa imune, apenas riscos e possíveis desvantagens desnecessárias32 , como febre.
A evidência acima apóia que a evasão da imunidade – embora seja uma possibilidade teórica – é muito improvável. Variantes mutantes, emergentes no exterior ou locais, são uma realidade biológica inevitável quando um vírus está na população. O fechamento das fronteiras internacionais não impedirá que novas mutações do vírus SARS-CoV-2 circulem na população. É um esforço inútil, sem base científica.
Além disso, a evasão da imunidade pode não ser a questão mais urgente no que diz respeito ao COVID-19 e à eficácia da vacina. As vacinas podem ser parcialmente ineficazes por outras razões? Na verdade, as vacinas são diferentes dos medicamentos porque seu modo de ação é indireto.33 As vacinas dependem inteiramente de um sistema imunológico funcional. No entanto, aqueles que sofrem de formas graves de COVID-19 mostraram-se predominantemente muito idosos e / ou muito doentes com um sistema imunológico enfraquecido. 34 Uma pesquisa recente da Universidade de Yale destacou que amostras de sangue coletadas de pacientes graves com COVID-19 não tinham células dendríticas – um gatilho fundamental da resposta imunológica – por um fator entre dois e quatro. 35 Uma deficiência nessas células de sinalização atrasaria significativamente a resposta imune, dando ao vírus a oportunidade de se replicar exponencialmente e apresentar ao sistema imune um contexto radicalmente diferente: um vírus propagado e uma inflamação disseminada por todo o corpo. O modo de ação de uma vacina estaria sujeito ao mesmo atraso. Embora as vacinas possam ser úteis para pacientes com sistema imunológico levemente deficiente, provavelmente não salvariam pacientes muito idosos com senescência imunológica avançada. Assim, o excesso de confiança na eficácia da vacina para os muito idosos pode ser um grande risco, e os tratamentos de mitigação e estratégias de reforço imunológico devem ser contemplados. 36
REFERÊNCIAS:
1 GISAID: Global Initiative on Sharing Avian Influenza Data
2 “High-throughput rational design of the remdesivir binding site in the RdRp of SARS-CoV-2: implications for potential resistance” by A;K.Padhi, R;Shukla, P.Saudagar, T.Tripathi – iScience – March 22nd 2021
3 “The first three months of the COVID-19 epidemic: Epidemiological evidence for two separate strains of SARSCoV-2 viruses spreading and implications for prevention strategies – Two epidemics of COVID-19” by K.M. Wittkowski – April 29th 2020
4 “SARS-CoV-2 mink-associated variant strain – Denmark” by WHO – December 3rd 2020
5 “COVID infections drop 16% worldwide in one week: WHO” UN News February 17th 2021
6 “Neutralization of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 pseudovirus by BNT162b2 vaccine-elicited human sera” by A.Muik et al…– Science – January 29th 2021
7 “Infection fatality rate of COVID-19 inferred from seroprevalence data” by John P A Ioannidis – WHO – September 15th 2020
8 “SARS-CoV-2 (COVID-19) by the numbers” by Y.Bar-On, A.Flamholz, R.Phillips, R.Milo – eLife – April 2nd 2020
9 “USA/ME-HETL-J1539/2020 Clade 20G USA” by Matluk et al – November 19th 2020
10 “No evidence for increased transmissibility from recurrent mutations in SARS-CoV-2”
11 “Coronavirus RNA Proofreading: Molecular Basis and Therapeutic Targeting” by Wai-Lung Ng et al… – Molecular Cell – September 3rd 2020
12 “No evidence for increased transmissibility from recurrent mutations in SARS-CoV-2” by F.Balloux et al… – Nature – November 25th 2020
13 “We shouldn’t worry when a virus mutates during disease outbreaks” by Edward C. Holmes et al. – Nature Microbiology – February 18th 2020
14 “The Evolution and Emergence of RNA Viruses” by Edward C. Holmes – EID Journal – May 2010
15 “Immune responses to viruses” by British Society for Immunology
16 “Not just antibodies: B cells and T cells mediate immunity to COVID-19” by Rebecca J. Cox & Karl A. Brokstad – Nature – August 24th 2020
17 “Reduced binding and neutralization of infection- and vaccine-induced antibodies to the B.1.351…” by Mehul S. Suthar et al. – PrePrint – February 22nd 2021
18 “Comprehensive analysis of T cell immunodominance and immunoprevalence of SARS-CoV-2 epitopes in COVID-19 cases” by A.Tarke et al. – Cell – February 16th 2021
19 “SARS-CoV-2 and the Antibody Response in COVID-19 Patients” by Emily A. Teslow – Medical Affairs – August 2020
20 “Viral epitope profiling of COVID-19 patients reveals cross-reactivity and correlates of severity” by Ellen Shrock et al. – Science – November 27th 2020
21 “Comprehensive analysis of T cell immunodominance and immunoprevalence…” by A.Tarpe et al. – Cell – January 26th 2021
22 “Viral targets for vaccines against COVID-19” by L. Dai & G. F. Gao – Nat Rev Immunol – December 18th 2020
23 “Current vaccines under development and their major antigen targets” – Table 1
24 “Immunodominant T-cell epitopes from the SARS-CoV-2 spike antigen reveal robust pre-existing T-cell immunity in unexposed individuals” A. Nelde et al. – Nature Immunology – September 30th 2020
25 “SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls” by N. Le Bert et al. – Nature – July 15th 2020
26 “Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans” by J.Mateus et al. – Science – October 2nd 2020
27 “Pre existing and de novo humoral immunity to SARS-CoV-2 in humans” by Kevin W. Ng – Science – December 11th 2020
28 “Epitope-resolved profiling of the SARS-CoV-2 antibody response identifies cross-reactivity with endemic human coronaviruses” – Cell – January 19th 2021
29 “Immunodominant T-cell epitopes from the SARS-CoV-2 spike antigen reveal robust pre-existing T-cell immunity in unexposed individuals” by Swapnil Mahajan et al. – PrePrint – November 5th 2020
30 “SARS-CoV-2-derived peptides define heterologous and COVID-19-induced T cell recognition” by Juliane S. Walz – Nature – September 30th 2020
31 “Pre-existing immunity against swine-origin H1N1 influenza viruses in the general human population” by Jason A. Greenbaum et al. – PNAS – December 2009
32 “COVID-19 vaccine safety update” by the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) – January 27th 2021
33 “How vaccines work” by publichealth.org
34 “Causes, consequences, and reversal of immune system aging” by E. Montecino-Rodriguez et al. – March 1st 2013
35 “Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19” Pr. A.Iwasaki – Nature – July 27th 2020
36 “Age-dependent immune response to the Biontech/Pfizer BNT162b2 COVID-19 vaccination” by Lisa Müller et al. – Preprint – March 3rd 2021
