Dos nove medicamentos que reduzem a replicação do SARS-CoV-2 nas células respiratórias, três já têm a aprovação do FDA: o medicamento para rejeição de transplantes, ciclosporina, o medicamento para câncer dacomitinibe e o antibiótico salinomicina. Estes podem ser testados rapidamente em voluntários humanos e pacientes com COVID-19.
Os experimentos também lançaram luz sobre os principais processos que o coronavírus usa para infectar diferentes células e descobriram que o medicamento antiviral remdesivir, que tem uma autorização de uso de emergência do FDA para o tratamento de COVID-19, parece funcionar contra o vírus em testes de cultura de células respiratórias células, enquanto a hidroxicloroquina não.
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Entrar no grupo Nossas descobertas aqui sugerem novos caminhos para intervenções terapêuticas contra COVID-19, e também destacam a importância de testar drogas candidatas em células respiratórias. “
Sara Cherry, PhD, Co-Autora Sênior, Professora de Patologia e Medicina Laboratorial e Diretora Científica do High-Throughput Screening (HTS) Core, Penn Medicine.
Os colaboradores do estudo incluíram os co-autores seniores David Schultz, PhD, diretor técnico do HTS Core, e Holly Ramage, PhD, professora assistente de microbiologia e imunologia na Thomas Jefferson University.
Embora um grande progresso tenha sido feito no desenvolvimento de vacinas e tratamentos para o coronavírus SARS-CoV-2, ainda há muito espaço para melhorias. Nos Estados Unidos, os únicos tratamentos antivirais COVID-19 que receberam autorização de uso de emergência da FDA – remdesivir e várias preparações de anticorpos anti-SARS-CoV-2 – são caros e estão longe de ser 100 por cento eficazes.
Para seu projeto de triagem, Cherry e colegas montaram uma biblioteca de 3.059 compostos, incluindo cerca de 1.000 drogas aprovadas pela FDA e mais de 2.000 moléculas semelhantes a drogas que mostraram atividade contra alvos biológicos definidos. Eles então testaram todos eles quanto à sua capacidade de inibir significativamente a replicação do SARS-CoV-2 em células infectadas, sem causar muita toxicidade.
Inicialmente, eles realizaram exames antivirais usando tipos de células que poderiam crescer facilmente no laboratório e infectar com SARS-CoV-2, ou seja, células de rim de macaco verde africano e uma linha celular derivada de células de fígado humano. Com essas telas, eles identificaram e validaram vários compostos que funcionavam nas células renais de macacos e 23 que funcionavam nas células do fígado humano. A hidroxicloroquina, usada como medicamento contra a malária, e o remdesivir foram eficazes em ambos os tipos de células.
Como o SARS-CoV-2 é principalmente um vírus respiratório e se acredita que inicie infecções por meio de células do revestimento das vias aéreas, os pesquisadores procuraram um tipo de célula respiratória que pudesse infectar experimentalmente com o vírus. Eles finalmente identificaram uma linha celular adequada, Calu-3, que é derivada de células humanas do revestimento das vias aéreas. Eles usaram essas células derivadas do sistema respiratório para testar os compostos antivirais identificados por meio da triagem de células hepáticas humanas e descobriram que apenas nove tinham atividade nas novas células. Os nove não incluíam hidroxicloroquina. (Remdesivir funcionou nas células Calu-3, mas não foi incluído na lista porque já está em uso contra COVID-19.)
Ao identificar diferentes conjuntos de drogas que atuam em diferentes tipos de células, os pesquisadores também lançaram luz sobre os mecanismos que o SARS-CoV-2 usa para entrar nas células. Os resultados sugerem que nas células renais e hepáticas, o vírus usa um mecanismo que pode ser interrompido, por exemplo, pela hidroxicloroquina; ainda assim, o vírus parece usar um mecanismo diferente nas células respiratórias, explicando assim a falta de sucesso da hidroxicloroquina nessas células – e nos ensaios clínicos do COVID-19.
Os nove antivirais ativos nas células respiratórias incluem salinomicina, um antibiótico veterinário que também está sendo investigado como uma droga anticâncer; o inibidor da enzima quinase dacomitinib, um medicamento anticâncer; bemcentinibe, outro inibidor da quinase agora sendo testado contra cânceres; o medicamento anti-histamínico ebastina; e ciclosporina, um fármaco supressor do sistema imunológico comumente usado para prevenir a rejeição imunológica de órgãos transplantados.
O estudo destaca a ciclosporina como particularmente promissora, pois parece funcionar contra o SARS-CoV-2 em células respiratórias e não respiratórias, e por meio de dois mecanismos distintos: inibir as enzimas celulares chamadas ciclofilinas, que o coronavírus sequestra para se sustentar e suprimir o inflamação potencialmente letal de COVID-19 grave.
“Pode haver benefícios importantes para o uso da ciclosporina em pacientes COVID-19 hospitalizados, e os ensaios clínicos em andamento na Penn e em outros lugares estão testando essa hipótese”, disse Cherry.
Fonte: news-medical
